Računalno ispitivanje katalitičke aktivnosti i selektivnosti aminskih oksidaza prema histaminu i N-metilhistaminu

disertacija

• Naslov (engleski): Computational investigation of the catalytic activity and selectivity of amine oxidases towards histamine and N-methylhistamine
• Autor: Aleksandra Maršavelski
• Mentor: Robert Vianello (mentor); MBZ: 237604
• Član povjerenstva: Tomica Hrenar (predsjednik povjerenstva)
• Član povjerenstva: Janez Mavri (član povjerenstva); MBZ: XXXXXXXX
• Ustanova koja je dodijelila akademski / stručni stupanj: Sveučilište u Zagrebu; Prirodoslovno-matematički fakultet; (Kemijski odsjek); Zagreb
• Datum i država obrane: 2017-07-05, Hrvatska
• Znanstveno / umjetničko područje, polje i grana: PRIRODNE ZNANOSTI; Kemija
• Univerzalna decimalna klasifikacija (UDC): 54 - Kemija. Kristalografija. Mineralogija

Sažetak

U disertaciji je proučen katalitički mehanizam te supstratna specifičnost enzima MAO B i DAO
koji su uključeni u katabolizam histamina. Naime, pokazano je kako je izmijenjena aktivnost i
ekspresija enzima MAO B povezana s neurodegenerativnim bolestima poput Parkinsonove
bolesti te neurološkim poremećajima, poput psihoze, depresije i impulzivnosti. S druge strane,
izmijenjena aktivnost enzima DAO razlog je intolerancije na histamin, stanja koje je popraćeno
neugodnim simptomima i probavnim problemima. Stoga, svrha ove disertacije je pouzdano
definiranje katalitičkog mehanizma oba enzima te utvrđivanje determinanti specifičnosti
primjenom najsuvremenijih metoda u računalnoj biokemiji. Rezultati disertacije mogli bi
poslužiti kao temelj u racionalnom dizajnu lijekova za liječenje navedenih patoloških stanja. U
radu su primijenjene računalne metode koje se koriste za proučavanje strukture, dinamike,
selektivnosti i reaktivnosti enzima kao što su molekulsko-dinamičke simulacije, izračun
Gibbsove energije vezanja, kvantno-mehanički računi u okviru klaster pristupa te metoda EVB.
Molekulsko-dinamičke simulacije spomenutih enzima te izračun Gibbsove energije vezanja
rezultirali su objašnjenjem supstratne specifičnosti enzima MAO B, dok su kvantno-mehanički
računi u okviru klaster pristupa te metoda EVB dali kvantitativni uvid u katalitički mehanizam
oba proučavana enzima.

Sažetak (engleski)

The scope of this dissertation is the elucidation of the catalytic mechanism and substrate
specificity of MAO B and DAO enzymes involved in the catabolism of histamine. Altered
expression and activity of MAO B is associated with neurodegenerative diseases such as
Parkinson's disease, and neurological disorders such as psychosis, depression and impulsivity.
On the other hand, the altered enzyme activity of DAO is the root cause for the histamine
intolerance, a condition which is characterized by unpleasant symptoms and gastrointestinal
problems. Therefore, the purpose of this dissertation is to establish the catalytic mechanism of
both enzymes together with the determinants of their specificity using the most advanced
methods in computational biochemistry such as molecular dynamics simulations, binding free
energy and quantum mechanical calculations within the cluster approach and the empirical
valence bond (EVB) simulations. Molecular dynamics simulations and the binding free energy
calculations explain the substrate specificity of MAO B enzyme, while the quantum mechanical
calculations together with the EVB simulations provide a quantitative insight into the catalytic
mechanism of both enzymes.

• Ključne riječi: monoamin-oksidaza B; diamin-oksidaza; histamin; N-metilhistamin; molekulska dinamika; kvantno-mehanički računi; EVB simulacije
• Ključne riječi (engleski): monoamine oxidase B; diamine oxidase; histamine; N-methylhistamine; molecular dynamics; quantum mechanical calculations; EVB simulations
• Jezik: hrvatski
• URN:NBN: urn:nbn:hr:217:268357
• Studijski program: Naziv: Kemija; Vrsta studija: sveučilišni; Stupanj studija: poslijediplomski doktorski; Akademski / stručni naziv: doktor/doktorica znanosti, područje prirodnih znanosti, polje kemija (dr. sc.)
• Vrsta resursa: Tekst
• Opseg: 130 str. ; 30 cm
• Način izrade datoteke: Izvorno digitalna
• Prava pristupa: Otvoreni pristup; Datum isteka embarga: 2019-07-06
• Repozitorij: Repozitorij Prirodoslovno-matematičkog fakulteta
• Datum i vrijeme pohrane: 2017-07-27 10:33:44